La sua carriera sulle scene inizia da giovanissimo: esordisce sul palcoscenico nel 1904 al Teatro Valle di Napoli nella commedia La Geisha, nell'allestimento della compagnia di Scarpetta. Eduardo interpreta un bambino cinese, piccolo ruolo cammeo che per tutta la sua vita lo accompagna come ricordo intenso della sua infanzia. Nel 1913 entra definitivamente a far parte della compagnia del fratello Vincenzo Scarpetta, pur continuando nel periodo estivo a recitare con altre compagnie, tra le quali quella di Vittorio Altieri, che pur essendo una compagnia drammatica, ogni venerdì mette in scena una farsa. Nel 1918, durante il servizio militare, riesce a non abbandonare la recitazione, formando anche una piccola compagnia teatrale all'interno della caserma e scrivendo la commedia Farmacia di Turno, che fino al 1921 viene allestita nelle caserme. Nel 1922 firma la sua prima regia per il Teatro Partenope di Napoli, con lo spettacolo di Enzo Lucio Murolo, Surriento Gentile. Nel 1924 la compagnia di Vincenzo Scarpetta mette in scena una delle opere giovanili di EduardoUomo e Galantuomo, con il titolo originario di Ho fatto un guaio? Riparerò. Il 12 dicembre 1928 sposa nella Chiesa Evangelica di Roma, l'americana Dorothy Pennington, detta Dodò. Nel 1929 nasce uno dei personaggi più emblematici di Eduardo, Sik Sik, l'artefice magico. Un'icona del disagio dell'essere, che gioca la propria identità recitativa sull'amara ironia della vita: un mago squattrinato e senza futuro, che ogni giorno si scontra con il giudizio feroce del pubblico. Nel 1930 fonda con i fratelli Titina e Peppino la compagnia Il Teatro Umoristico di Eduardo De Filippo con Titina e Peppino. I tre interpreti recitano con grande successo a Roma, a Milano e a Napoli, guadagnandosi nuovi ingaggi. Nel 1931 la compagnia cambia nome, diventando Il Teatro Umoristico I De Filippo. La nuova formazione debutta nel 1931 al Teatro Kursaal di Napoli con Natale in casa Cupiello. Durante il fascismo Eduardo si scontra più volte con la dura censura di regime. Nel 1932 Eduardo scopre la magia del cinema. Recita il suo primo ruolo da co-protagonista nella pellicola Tre uomini un frac, al fianco del fratello Peppino e del tenore Tito Schipa. L'esperienza cinematografica serve inizialmente al grande drammaturgo come ulteriore fonte di finanziamento per la compagnia teatrale, consentendogli di scritturare nuovi attori e di allestire nuove produzioni. Nel 1934 avviene il debutto internazionale: a Vienna Eduardo interpreta Oggi si recita a soggetto, nel ruolo di Verri. Un grande successo di pubblico e di critica. Il 1934 é l'anno della definitiva consacrazione italiana, con la conquista della difficile piazza di Milano. Dopo la liberazione di Roma e la morte della madre, nel 1944 Peppino lascia la compagnia. Dopo aver preso atto della decisione, Eduardo fonda Il Teatro di Eduardo, che nel 1945 debutta al San Carlo di Napoli con Napoli milionaria. Parallelamente al successo, però, cominciano i problemi matrimoniali con sua moglie Dodò. Nel 1947 conosce Thea Prandi, una soubrette delle riviste del Teatro dei Fiorentini. Dal loro amore nascono due figli, Luca e Luisella. Il successo non fa dimenticare ad Eduardo i suoi sogni degli esordi della carriera: acquista il Teatro San Ferdinando, bombardato durante la guerra, e lo ristruttura. Nel 1954 avviene l'inaugurazione. All'ennesimo trionfo seguono due gravi tragedie familiari. Nel 1960 muore la figlia Luisella, mentre nel 1961 scompare dopo una lunga malattia Thea Prandi. Negli stessi anni conosce Isabella Quarantotti. La gioia per il nuovo legame e la ritrovata serenità personale, viene turbata dalla morte il giorno di Natale del 1963 della sorella Titina. Seguono stagioni di intenso lavoro creativo e interpretativo, di incessante impegno sperimentale. Nel giorno del suo ottantesimo compleanno Eduardo recita a Milano, accolto da una folla entusiasta. A Roma gli viene conferita la laurea Honoris Causa e molti altri riconoscimenti nazionali e internazionali. La sua ultima apparizione pubblica avviene al Festival del Teatro di Taormina, nell'agosto del 1984. Muore a Roma due mesi dopo.